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新藥研發(fā)科學(xué)家梁貴柏在《雙藥記》中，將鏡頭對(duì)準(zhǔn)了“人瘧大戰(zhàn)”，帶領(lǐng)讀者回溯人類(lèi)與瘧疾的曠日較量�；诖�，作者引導(dǎo)讀者思考：下一個(gè)“青蒿素”在哪里？我們是否正在錯(cuò)失屬于這個(gè)時(shí)代的“青蒿素”？
一、瘧疾
瘧疾，在我國(guó)民間俗稱(chēng)“打擺子”，是一種古老又致命的流行病，殺死了近一半在地球上生活過(guò)的人。
人類(lèi)歷史從一開(kāi)始就與瘧原蟲(chóng)“親密伴隨”。
遠(yuǎn)古時(shí)代，非洲原野上的小池塘里，原始的藍(lán)藻細(xì)胞變異為瘧原蟲(chóng)，跟蚊子親密接觸后，與各種溫血?jiǎng)游铩吧琅c共”。雖然瘧原蟲(chóng)一直伴隨著人類(lèi)的演化與遷徙，但我們的祖先只能默默遭受它們帶來(lái)的病痛與死亡。據(jù)估計(jì)，在地球上生活過(guò)的人，可能有接近一半死于瘧疾，瘧疾致死人數(shù)遠(yuǎn)超其他任何一種疾病。瘧原蟲(chóng)對(duì)人類(lèi)的影響已經(jīng)“刻進(jìn)”了我們的基因。
二、青蒿素的前世今生
青蒿能治療瘧疾，這在中國(guó)古代醫(yī)書(shū)中早有記載。
東晉名醫(yī)葛洪在廣東羅浮山隱修時(shí)，從當(dāng)?shù)厮庌r(nóng)口中得知服用青蒿汁能治療瘧疾，于是就在他的醫(yī)學(xué)著作《肘后救卒方》中寫(xiě)下了一個(gè)方子：“青蒿一握，以水二升漬，絞取汁，盡服之�！�
《肘后救卒方》經(jīng)過(guò)梁代陶弘景和金代楊用道的增補(bǔ)后，成為留存至今的《肘后備急方》。由于這本醫(yī)書(shū)中記載的方劑雜亂無(wú)章，在中國(guó)醫(yī)藥史上地位不高。
關(guān)于瘧疾的治療方劑除了青蒿之外，還有四十多個(gè)，有14個(gè)方子都與草藥常山有關(guān)。常山的抗瘧功效后來(lái)被中國(guó)藥理學(xué)家用現(xiàn)代方法所證實(shí)，但這種草藥本身有著非常嚴(yán)重的毒副作用，因此與現(xiàn)代藥物無(wú)緣。
當(dāng)“青蒿一握”再度出現(xiàn)在中國(guó)主流醫(yī)藥典籍《本草綱目》之中，已經(jīng)是1000多年后的明代了。李時(shí)珍在《本草綱目》中列出了青蒿與黃花蒿兩個(gè)條目。不過(guò)當(dāng)時(shí)的醫(yī)藥界對(duì)“青蒿一握”是否能真的治療“瘧疾寒熱”仍然沒(méi)有明確的說(shuō)法。
1967年5月23日，中國(guó)啟動(dòng)了以“523”為代號(hào)的秘密科研項(xiàng)目，以研究瘧疾的治療方法和預(yù)防措施。正如2015年，著名科學(xué)家屠呦呦在諾貝爾獎(jiǎng)?lì)C獎(jiǎng)典禮致辭時(shí)所說(shuō)：“在中國(guó)已有兩千多年沿用歷史的中藥青蒿中發(fā)掘出青蒿素的歷程相當(dāng)艱辛。”
“523項(xiàng)目”一開(kāi)始的主攻方向是常山。在根據(jù)文獻(xiàn)調(diào)查作為重點(diǎn)研究對(duì)象的諸多藥物中，青蒿位列第五。據(jù)親歷者回憶，他們起初研究青蒿時(shí)，結(jié)果是無(wú)效的。因?yàn)榘凑諅鹘y(tǒng)制作中藥的方法，都是把蒿草做成浸膏，進(jìn)行濃縮。屠呦呦也一度認(rèn)為，葛洪所說(shuō)的“青蒿一握”與其他藥方相比，沒(méi)有什么特別之處。
1971年，屠呦呦再一次翻看《肘后備急方》時(shí)，突然有了靈感。“青蒿一握，以水二升漬，絞取汁，盡服之�！被蛟S提取的過(guò)程需要避免高溫，改用低沸點(diǎn)溶劑的提取方法？
于是，屠呦呦領(lǐng)導(dǎo)的科研小組開(kāi)始比較不同的萃取條件，降低萃取溫度，采用冷浸法低溫回收，青蒿提取物對(duì)鼠瘧的抑制率開(kāi)始穩(wěn)定上升。而使用沸點(diǎn)不到35攝氏度的有機(jī)溶劑乙醚萃取得到的提取物的中性部分最為有效。1971年的實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示，其對(duì)鼠瘧和猴瘧的抑制率均達(dá)到100%。
一個(gè)讓全人類(lèi)獲益，拯救無(wú)數(shù)瘧疾患者的新藥得以浮出水面。
2002年，復(fù)方蒿甲醚進(jìn)入世衛(wèi)組織的基本藥物目錄，并被多個(gè)非洲國(guó)家列為一線瘧疾治療藥物，每年有超過(guò)10萬(wàn)人的生命得以挽救。此后，青蒿素被用于世界上所有瘧疾高發(fā)地區(qū)。
三、奎寧的前世今生
在南美洲秘魯，古印加人很早就發(fā)現(xiàn)，生長(zhǎng)于池塘邊的一種樹(shù)的樹(shù)皮可以治療瘧疾。藥劑師阿戈斯蒂諾·薩倫布里諾1632年托人將一包當(dāng)?shù)氐臉?shù)皮粉帶到了羅馬，讓羅馬的藥劑師嘗試用它來(lái)治療瘧疾，這是第一例有記錄的用南美樹(shù)皮粉來(lái)治療瘧疾的案例。
1742年，瑞典植物學(xué)家卡爾·林奈將這種神奇的樹(shù)木定名為金雞納樹(shù)，可以治療瘧疾的樹(shù)皮粉則被稱(chēng)為金雞納霜。
清代，康熙皇帝患上瘧疾后，他服用了傳教士的金雞納霜而痊愈。金雞納霜由此被清廷奉為圣藥。
從18世紀(jì)中期開(kāi)始，歷經(jīng)七十多年，化學(xué)家和藥劑師們終于分離出了金雞納樹(shù)皮中的抗瘧活性成分，并將其命名為奎寧。此后，奎寧取代金雞納樹(shù)皮粉，成為治療瘧疾的首選藥物，并廣泛使用了兩百多年。
1909年，奎寧被發(fā)現(xiàn)出現(xiàn)耐藥性。1944年，科學(xué)家實(shí)現(xiàn)了奎寧的全合成。
四、這兩種天然藥物的發(fā)現(xiàn)，改變了人類(lèi)健康、世界格局
從南美叢林里的金雞納樹(shù)到人工合成奎寧
金雞納霜普及后，歐洲人發(fā)現(xiàn)，所謂瘧疾主要是通過(guò)蚊子，而非瘴氣傳播，而金雞納霜正是瘧疾的克星。自此之后，阻擋他們殖民非洲大陸的天然屏障消失了。
這時(shí)，西班牙的無(wú)敵艦隊(duì)早已敗在了英國(guó)皇家海軍的堅(jiān)船利炮之下，大不列顛帝國(guó)和新興的法蘭西帝國(guó)、德意志帝國(guó)等歐洲列強(qiáng)開(kāi)始毫無(wú)顧忌地瓜分原先在瘴氣的籠罩下一直還算安穩(wěn)的非洲內(nèi)陸。在這你爭(zhēng)我?jiàn)Z的殖民過(guò)程中，新老列強(qiáng)之間的紛爭(zhēng)愈演愈烈，并最終導(dǎo)致了第一次世界大戰(zhàn)的爆發(fā)，改變了世界格局。
到了第二次世界大戰(zhàn)期間，金雞納霜的全球性短缺則直接影響了戰(zhàn)局的走勢(shì)。
從東亞山野中的青蒿到屠呦呦等人發(fā)現(xiàn)青蒿素
盡管“青蒿一握”的發(fā)現(xiàn)遠(yuǎn)遠(yuǎn)早于南美的金雞納樹(shù)皮粉，但青蒿素的發(fā)現(xiàn)過(guò)程卻多次“近在咫尺，遠(yuǎn)在天涯”，一次次的錯(cuò)過(guò)令人感慨。
自號(hào)“抱樸子”的葛洪，當(dāng)年是如何發(fā)現(xiàn)青蒿要“以水二升漬，絞取汁”，而不是按照傳統(tǒng)的中藥炮制方法將青蒿汆、煎、熬，或是做成浸膏的。如果以這些方法提取青蒿，治療瘧疾的效果很差，甚至完全無(wú)效。
或許，葛洪在寫(xiě)下這個(gè)方子時(shí)，并沒(méi)有經(jīng)過(guò)印證或深入研究。他肯定也沒(méi)有想到，青蒿之所以能夠治療瘧疾，是因?yàn)檫@種在羅浮山到處可見(jiàn)的茅草里含有一種非常特殊的分子——青蒿素。
然而，在他之后著書(shū)立說(shuō)的醫(yī)者們竟然也沒(méi)有一個(gè)人對(duì)此方做進(jìn)一步印證或者質(zhì)疑，他們除了謄寫(xiě)還是謄寫(xiě)。
無(wú)論是印證還是質(zhì)疑，都應(yīng)該留下記錄。這不僅是對(duì)先人治瘧方法的糾偏和提高，更會(huì)為后世的醫(yī)者指明方向。
設(shè)想一下，如果在唐朝，就有一位嚴(yán)謹(jǐn)?shù)尼t(yī)師認(rèn)真地驗(yàn)證“青蒿一握”到底有沒(méi)有效，并記錄了結(jié)果，如果在宋朝，就有智者開(kāi)始思考“青蒿截瘧”的緣由，如果在元朝，就有藥師研究“以水二升漬”的使用方法……歷史會(huì)被改寫(xiě)嗎？從提煉奎寧開(kāi)始的現(xiàn)代化學(xué)，會(huì)被改寫(xiě)成從提煉青蒿素開(kāi)始的現(xiàn)代化學(xué)嗎？
五、下一個(gè)能改變?nèi)祟?lèi)進(jìn)程的“青蒿素”是否已經(jīng)靜靜地躺在古代醫(yī)書(shū)里了？
我國(guó)的古典醫(yī)學(xué)典籍里，一定有寶藏。某一味中草藥里含有某種能夠治療疾病的藥物，把它篩選出來(lái)并加以研究，使它成為下一個(gè)惠及全人類(lèi)的“青蒿素”。這是很有可能的！
20世紀(jì)60至80年代，一些發(fā)達(dá)國(guó)家的大型藥企設(shè)立了有關(guān)天然化學(xué)產(chǎn)物的部門(mén)，專(zhuān)門(mén)研究如何提取天然產(chǎn)物并制作成藥物，取得了不少成果。
在此期間，有一個(gè)重要的藥物被發(fā)現(xiàn)了，那就是人類(lèi)歷史上賣(mài)得最好的藥物之一——治療冠心病的他汀類(lèi)藥物，這種藥物和我們中國(guó)人熟悉的紅曲有著密切的聯(lián)系。
中國(guó)人食用和藥用紅曲有1000多年的歷史，紅曲中含有一個(gè)天然產(chǎn)物——洛伐他汀。然而1000多年來(lái)，我們沒(méi)有任何文字記錄表明，曾經(jīng)有人想到過(guò)紅曲有可能降低膽固醇。因?yàn)槟懝檀际乾F(xiàn)代醫(yī)學(xué)里的概念。
第一個(gè)被發(fā)現(xiàn)的他汀并不是洛伐他汀，而是日本三共制藥首先發(fā)現(xiàn)的美伐他汀。20世紀(jì)70年代，日本的遠(yuǎn)藤章領(lǐng)導(dǎo)日本三共制藥公司的團(tuán)隊(duì)用了兩年多的時(shí)間，在6000多種微生物中找到了第一個(gè)能抑制膽固醇合成的天然產(chǎn)物——美伐他汀。這是一個(gè)劃時(shí)代的發(fā)現(xiàn)，是人類(lèi)征服“第一殺手”冠心病的最重要的里程碑之一。
美國(guó)默沙東公司的科研團(tuán)隊(duì)依樣畫(huà)葫蘆，在1978年找到了另一個(gè)幾乎與美伐他汀一樣的天然產(chǎn)物——洛伐他汀。后來(lái)，美伐他汀在實(shí)驗(yàn)中被發(fā)現(xiàn)會(huì)使癌癥的風(fēng)險(xiǎn)增加，后續(xù)開(kāi)發(fā)被中止。而默沙東的洛伐他汀安全有效，后來(lái)居上。
洛伐他汀上市之后，科學(xué)家們才發(fā)現(xiàn)，原來(lái)紅曲里也含有同樣的化學(xué)成分。被中國(guó)人大量使用了1000多年的食品顏料紅曲和其所含有的“紅曲素”最后不得不沿用了“洛伐他汀”的名字。我們只能悻悻地說(shuō)：“我們的老祖宗好像早就知道�！�
備注：（小編僅根據(jù)自己的理解做整理，意在展現(xiàn)“中華瑰寶”中醫(yī)藥。感謝梁貴柏科學(xué)家用《雙藥記》為我們揭開(kāi)奎寧和青蒿素背后的故事）
參考來(lái)源：
上觀新聞：中醫(yī)藥里挖出“瘧疾病魔克星”，青蒿素之后，下一個(gè)改變世界的神藥是什么
大洋網(wǎng)：梁貴柏新作《雙藥記》聚焦青蒿素和奎寧的發(fā)現(xiàn)史
寧波日?qǐng)?bào)：《雙藥記》
南方都市報(bào)：科普著作《雙藥記》書(shū)寫(xiě)奎寧和青蒿素
（中國(guó)粉體網(wǎng)編輯整理/青黎）
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